Neuroprotección y aguda espinal …

Neuroprotección y aguda espinal ...

Abstracto

Palabras clave: lesión de la médula espinal, lesión secundaria, neuroprotección, metilprednisolona, ​​naloxona, la apoptosis

INTRODUCCIÓN

MECANISMOS DE SECUNDARIA PRINCIPALES SCI

Uso empírico de esteroides glucocorticoides y evaluación de tratamiento con metilprednisolona EN NASCIS I

Los esteroides glucocorticoides, principalmente dexametasona y metilprednisolona (MP), se utilizaron ampliamente en el tratamiento clínico de traumatismo de la médula espinal a partir de mediados de la década de 1960 ya lo largo de la década de 1970. La lógica mecanicista para su uso centrada inicialmente en la expectativa de que se reduce el edema de la médula espinal postraumático. Esta noción se basa en la bastante notable reducción del edema cerebral peritumoral que los glucocorticoides pueden inducir en pacientes con tumores cerebrales. 10 Por otra parte, el tratamiento previo con esteroides se convirtió en un estándar de cuidado antes de los procedimientos neuroquirúrgicos para evitar la hinchazón del cerebro intra y post-operatorio. Una cantidad limitada de evidencia experimental apoya la posibilidad de que la dosis de glucocorticoides en modelos animales de SCI podría ser neuroprotector. 10

DESCUBRIMIENTO DE ALTA DOSIS DE TERAPIA MP

la inhibición MP-alta dosis de LP

Hipotético papel central de la inhibición de la LP en los efectos neuroprotectores de altas dosis de MP en SCI aguda.

Características farmacológicas de dosis altas de terapia MP para SCI aguda

Cabe señalar que todos los estudios preclínicos originales que definen la farmacología neuroprotector antioxidante que muestra que altas dosis de MP podría ejercer efectos neuroprotectores y antioxidantes relacionados se realizaron en modelos gato de roma (no transección) SCI que eran la norma en el grupo experimental SCI campo antes de la década de 1990. Desde entonces, los modelos de contusión de rata y de compresión se han convertido en la norma, y ​​varios investigadores han puesto a prueba la capacidad de las MP de dosis alta (por lo general 30 mg / kg iv como una dosis de partida) para disminuir fisiopatología post-traumático y la neurodegeneración y / o al mejorar la recuperación neurológica. Varios de estos estudios han replicado de alguna manera u otra las propiedades neuroprotectoras de MP en la rata lesionada de la médula espinal. En concreto, dosis altas de MP ha sido reportado en modelos de ratas con SCI para atenuar LP postraumático, la acumulación de lactato 27 disminución 28 de prevenir la hipoperfusión, la permeabilidad vascular 29 atenuar, disminuir los marcadores inflamatorios 30, 31 y mejorar la recuperación neurológica 29. 32 reminiscencia de similares efectos que aparecen anteriormente en los modelos del gato. 14. 16 Por el contrario, los fracasos de MP en dosis altas para mejorar la recuperación neurológica en modelos de ratas con SCI también han aparecido en la literatura. 33. 34 Sin embargo, de considerable preocupación en la extrapolación de los parámetros gato MP dosificación a la rata es la falta de una definición hasta el momento de la farmacocinética relativas de MP en ratas. Esto está en marcado contraste con la documentación de la absorción y eliminación de MP de la médula espinal gato y correlación de los niveles en plasma y tejidos de la médula con las acciones neuroprotectoras. 14. 21. 23. 24 La probabilidad de que la relación dosis-respuesta exacta y los requisitos para la dosificación repetida se define en los gatos también es óptimo para la rata es extremadamente pequeña. Por lo tanto, la interpretación de los estudios de ratas con SCI MP, ya sea positivo o negativo, es difícil sin la correlación farmacocinética necesaria.

Comparación de los efectos antioxidantes de diferentes glucocorticoides

El tratamiento empírico precoz del edema peritumoral y SCI aguda con esteroides glucocorticoides fue fuertemente sesgada hacia el uso de dexametasona en base al hecho de que era, y es, el más potente esteroide glucocorticoide sintético disponible para uso parenteral. La dexametasona es aproximadamente cinco veces más potente que la MP en cuanto a la afinidad por el receptor de glucocorticoides y la potencia anti-inflamatoria. 35 Sin embargo, se ha encontrado que la eficacia antioxidante de MP no está relacionada con su actividad del receptor de esteroides glucocorticoides. 36 De hecho, un estudio cuidadoso de concentración-respuesta ha comparado la capacidad de diferentes esteroides glucocorticoides para inhibir el daño inducido por radicales LP-oxígeno-en preparaciones de sinaptosomas de cerebro de rata, y se confirmó que LP inhibidores de potencias y potencias anti-inflamatorios no se correlacionan. Aunque la dexametasona es cinco veces más potente que la MP como un glucocorticoide, es sólo ligeramente más potente que la MP como un inhibidor de LP. 37 Además, la actividad antioxidante máxima de MP parece ser superior a la de la dexametasona. La hidrocortisona prototipo de glucocorticoides se carece totalmente de capacidad para inhibir el daño de radicales de oxígeno en el tejido del SNC. Por lo tanto, la elección de un esteroide para su potencial actividad neuroprotectora antioxidante no debe basarse en acciones anti-inflamatorias mediadas por el receptor de glucocorticoides. Además, la elección de los más potentes glucocorticoides llevaría lógicamente el mayor potencial de efectos secundarios relacionados con esteroides concomitantes.

DESCUBRIMIENTO DE LA TERAPIA DE NALOXONA AGUDA SCI

NASCIS II ensayo clínico de dosis altas de MP y naloxona

Las publicaciones originales NASCIS II 44. 45 declararon más bien críptica que en contraste con las acciones beneficiosas de altas dosis de MP, la naloxona receptor de opiáceos no mejoró significativamente la recuperación de la función sensorial o motor. Sin embargo, en un análisis posterior, se demostró que la naloxona haber mejorado la función neurológica debajo de la lesión en pacientes con lesiones incompletas. 46 Por lo tanto, en el caso tanto de altas dosis de MP y naloxona, por lo menos una validación parcial de los efectos positivos de estos dos enfoques terapéuticos y compuestos en modelos animales de SCI se logró en el ensayo NASCIS II controlado con placebo.

Posible papel de los efectos anti-inflamatorios en la eficacia neuroprotectora de MP

A pesar de este cuerpo confuso de datos relativos a la posible implicación de mecanismos anti-inflamatorios para MP neuroprotección en SCI aguda, procesos inflamatorios juegan un papel cada vez más apreciados de la lesión secundaria post-SCI. 52. 53 Por otra parte, los esteroides glucocorticoides, incluyendo MP, poseen una amplia gama de mecanismos anti-inflamatorios y son, probablemente, los agentes antiinflamatorios más potentes y fiables en el arsenal farmacológico actual. 35 Por lo tanto, estos hechos abren la posibilidad de que determinados mecanismos antiinflamatorios pueden jugar algún papel en la actividad neuroprotectora MP. A este respecto, las altas dosis de MP han sido reportados más recientemente para atenuar la expresión post-traumática de los mediadores pro-inflamatorios activador de la proteína-1 (AP-1) y el factor nuclear B (NFB) y metaloproteinasas de matriz 1 y 9 en el la médula espinal lesionada, aunque este estudio empleó un nivel relativamente leve de la lesión. 31 Recientemente, un papel de retraso afluencia de células T se ha sugerido que participan en SCI secundaria. 54. 55 Teniendo en cuenta que los glucocorticoides también suprimen la hipersensibilidad mediada por células T en una variedad de condiciones, 35 existe una fuerte posibilidad de que altas dosis de MP puede tener un impacto sobre esta respuesta inmune en la médula espinal lesionada, aunque esto no ha sido investigado en modelos SCI.

DESCUBRIMIENTO DE LA NO ESTEROIDES glucocorticoides tirilazad

Las estructuras químicas de la MP de esteroides glucocorticoides muestran como la sal de sodio del éster de 21-hemisuccinato y el mesilato de tirilazad no glucocorticoide 21-aminoesteroide.

NASCIS III

Al finalizar el ensayo NASCIS III, se encontró que los tres grupos de tratamiento producen grados comparables de recuperación cuando el tratamiento se inició dentro de la ventana más corta 3-h. Cuando el 24-h dosificación de MP comenzó hace más de 3 h después de la SCI, la recuperación fue más pobre en comparación con la cohorte tratada dentro de 3 h después de la SCI. Sin embargo, en el 3-8 h después de la SCI cohorte, cuando MP dosificación se extendió a 48 h, se observó significativamente una mejor recuperación que con el 24 h de la dosificación. En la cohorte de tirilazad comparable (3-8 h después de la SCI), la recuperación fue ligeramente, pero no significativamente mejor que en el grupo de MP 24-h, y más pobre que en el grupo MP 48-h. Estos resultados mostraron que: 1) el inicio de tratamiento con altas dosis MP dentro de la 3 primero h es óptimo, 2) el tirilazad no glucocorticoide es tan efectiva como la terapia MP 24 h, y 3) si el tratamiento se inicia más de 3 h post-SCI, la extensión del régimen de dosificación MP se indica, a partir de 24 h a 48 h. Sin embargo, en comparación con el régimen de dosificación de 24 h, significativamente más efectos secundarios basados ​​en la inmunosupresión relacionada con glucocorticoides se observaron con una dosificación más prolongado (es decir, la incidencia de la sepsis grave y neumonía aumentó significativamente). Por el contrario, el tirilazad no mostró evidencia de efectos secundarios relacionados con los esteroides, lo que sugiere que este no-glucocorticoide 21-aminoesteroideos sería más seguro para la extensión de dosificación más allá del límite de 48 h se utiliza en NASCIS III. 59. 60

Limitaciones en el uso de las dosis altas MP EN SCI AGUDA

Limitaciones y dificultades asociadas con alta dosis de MP terapia aguda SCI

Bifásica (en forma de U) respuesta a la dosis neuroprotectora

La duración del tratamiento depende del tiempo de inicio del tratamiento

Los resultados del estudio NASCIS III muestran que si el tratamiento no puede iniciarse hasta después de las primeras horas 3 post-traumáticas, entonces sería mejor extender la fase de infusión del tratamiento de 24 a 48 h. Por otra parte, si se inicia dentro de la primera 3 h, el 24 h protocolo NASCIS II es suficiente. 59. 60 Por lo tanto, la atención sobre el momento de la lesión versus tiempo de inicio del tratamiento es una consideración importante que añade un pequeño pero significativo de complicaciones a la terapia.

la iniciación de tratamiento tardío puede exacerbar el daño

Los posibles efectos negativos sobre la supervivencia neuronal y plasticidad

EVALUACIÓN DE monosialogangliósido (GM-1) en el infarto agudo de SCI

LA CONTROVERSIA MP LIC y criticado los juicios NASCIS

En cualquier caso, Hurlbert 92 niveló seis críticas al estudio NASCIS II. El primero de ellos fue que el análisis global de los efectos de cualquiera MP o naloxona vs. placebo fue negativo cuando todos los pacientes se incluyeron en el análisis (es decir, no dividido de los pacientes tratados dentro de 8 h vs. después de 8 h). La reivindicación adicional se hizo que el análisis estratificado sobre la base de tiempo de tratamiento fue de una post hoc decisión. Sin embargo, este no fue el caso en el diseño de NASCIS II. La regla para el análisis de subgrupos es que si el subgrupo es pre-especificado en el protocolo de estudio entonces que se convierte en el criterio principal de valoración. De hecho, el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y propuesta de Accidentes Cerebrovasculares (NINDS) que financiaron NASCIS II especificó que se estudiaron dos dicotomías. En concreto, los efectos de los principios vs. tratamiento tardío con MP o naloxona se analiza, así como los efectos de cualquiera de los fármacos en los pacientes con SCI incompletas y completas. 63 El tiempo preciso del corte datos no se predeterminó debido al hecho de que entrar en el ensayo; no había manera de saber cuál sería la mediana del tiempo de inicio del tratamiento. Después de que el último paciente fue inscrito, resultó que 8 h es el número entero más próximo a la hora de iniciar el tratamiento mediana (8,5 h), y por lo tanto se seleccionó 8 h para la técnica de fractura. 63 Este enfoque de manera similar se ha utilizado y ampliamente aceptado en el establecimiento de la 3-h de corte para el uso seguro y eficaz de activador de plasminógeno tisular en la terapia de accidente cerebrovascular agudo. 95. 96 Por lo tanto, la afirmación de que el juicio NASCIS II no alcanzó su objetivo primario en lo que respecta a la eficacia del MP no es consistente con el diseño del ensayo documentado en el que el plan de mira temprana vs. de hecho, se pre-planeados tratamiento tardío y la influencia de la gravedad de la lesión.

Hurlbert 92 critica el juicio NASCIS III de cinco cargos, incluyendo la falta de un grupo placebo, la afirmación de que el análisis general fue negativo, que la estratificación de los pacientes tratados dentro de 3 h vs. entre 3 y 8 h era una post hoc análisis, que la mejora en la puntuación de FIM en 48-H pacientes MP-tratado en comparación con el 24-h cohorte MP era modesto y, finalmente, que el tratamiento MP no es seguro basado en el aumento de la incidencia de la sepsis y las neumonías. El primero de ellos relativo a la falta de un grupo placebo fue tratado anteriormente en esta revisión. Las dos siguientes, en relación con el análisis estadístico, son idénticas a las formuladas contra NASCIS II. Una vez más, los investigadores NASCIS III han dejado constancia que indica que el análisis de los datos dicotomizadas NASCIS III sobre la base del tiempo de tratamiento (temprano vs. tarde) era un pre-planificado y no una post hoc análisis, y por lo tanto calificar como criterios de valoración primarios. 59. 63 La cuestión de la importancia de la mejoría de la puntuación FIM se muestra en los pacientes MP 48-H en NASCIS III requiere un cuidadoso visualización de los datos. Hurlbert 92 se centra en el hecho de que en la intención de tratar el análisis, la mejora en la puntuación total de la FIM sólo alcanzó un nivel de pag 0.08. 59 Sin embargo, mirando a las diferentes calificaciones revela una puntuación significativamente mejor autocuidado en los pacientes tratados con 48-h (pag 0,03) y la puntuación de control de los esfínteres (pag 0,01). Sin embargo, si el análisis se re-hecho. incluyendo sólo aquellos pacientes en los que los protocolos de dosificación fueron seguidos por completo, incluso la puntuación total FIM en los pacientes tratados 48-H alcanza el nivel de 0,05 vs. la cohorte de 24 h MP. En lo que respecta a la crítica de seguridad, el grupo MP 48-h muestran un aumento significativo en las neumonías y un aumento de casi significativa en la sepsis grave en comparación con el grupo 24-h. Como se señaló anteriormente, estos son los riesgos previsibles de la terapia con glucocorticoides a dosis altas en pacientes críticamente enfermos. La relación riesgo-beneficio es una cuestión de opinión personal.

Las otras dos críticas tienen múltiples autores 93. 94 y, de forma similar a Hurlbert, 92 intensamente critican no sólo el diseño de los ensayos NASCIS, análisis y presentación de informes, sino también la de los estudios preclínicos que han inspirado la realización de NASCIS II y III. Como ya se ha explicado anteriormente, el investigador principal de los ensayos NASCIS, el Dr. Bracken, se ha ocupado de las diversas críticas y malentendidos expuestas en éstos en forma de un reciente meta-análisis de los ensayos NASCIS y no NASCIS de MP en SCI aguda y su apoyo global estadísticamente significativo de la eficacia y seguridad de la terapia MP-dosis alta para SCI aguda. Llega a la conclusión de la meta-análisis que altas dosis de MP emita en un plazo de 8 h de la lesión medular aguda es una terapia segura y moderadamente eficaz que puede resultar en la recuperación clínica importante para algunos pacientes. Se necesitan ensayos adicionales para identificar terapias farmacológicas superiores y para probar fármacos que puedan secuencialmente influencia de la cascada después de la lesión. 63

Las indicaciones que se sugieren para el uso de MP en el infarto agudo SCI 97

Situación reglamentaria del MP, tirilazad, y GM-1 PARA SCI

Después de la demostración de la eficacia del régimen de MP de dosis de 24-h en NASCIS II, Upjohn alcanzó con éxito el registro del medicamento para su uso en SCI aguda en Canadá, varios países de Europa occidental y los países más lejanos del Este, donde el fármaco ya se comercializa para la lucha contra usos-inflamatorio en la década de 1990. Sin embargo, debido a la exigencia de la FDA para dos ensayos clínicos bien controlados, que ambos demostraron evidencia sustancial de la eficacia, la presentación de una solicitud de nuevo fármaco (NDA) para su uso en el SCI no era posible en la fuerza de solo NASCIS II. Sin embargo, debido al hecho de que MP ya se comercializa en los EE.UU. para varias indicaciones terapéuticas, su uso extensivo en SCI humana (aunque no aprobado) fue posible a pesar de The Upjohn Company no podía abiertamente su promoción para la indicación SCI. Además, debido a SCI representa una necesidad médica insatisfecha, de 24 h protocolo de dosificación NASCIS II MP convirtió rápidamente en el de facto, aunque no oficial, estándar de cuidado para SCI humana en los EE.UU., así como en otros países en los que fue registrada para el SCI .

En este punto, GM-1 no está aprobado para cualquier indicación en los EE.UU. y en nuestro conocimiento no está aprobado para su uso en SCI aguda en cualquier país. En vista de la falta de una mejora significativa en un ensayo de fase III en el grado de recuperación funcional observada en pacientes tratados con MP más GM-1 vs. los pacientes que recibieron sólo MP, 86. 89. 90 no se sabe si los ensayos de fase III adicional se intentará.

En la actualidad, la terapia MP de alta dosis, aunque no oficialmente aprobado en los EE.UU. para el tratamiento agudo de SCI, sigue siendo el estándar de EE.UU. no oficial de atención, así como en la mayoría de países donde se comercializa MP. Este parece ser el caso, aunque algunos médicos e investigadores clínicos creen que el NASCIS II y III de las pruebas no son convincentes, y que los riesgos de la terapia MP de alta dosis son mayores que lo que son, en promedio, los beneficios neurológicos modestos. 92. 94. 101 En cualquier caso, es probable que los futuros ensayos de nuevos tratamientos con medicamentos tendrán que ser evaluados, además de altas dosis de MP debido al hecho evidente que la mayoría de los médicos que tratan a pacientes con SCI agudas no están preparados para retener el MP. La única situación en la que esto puede ser evitable se basará en estudios preclínicos muestran que los efectos neuroprotectores de MP, y / o un segundo fármaco, se compensan cuando los dos se utilizan simultáneamente, o donde hay una interacción peligrosa documentada de los dos fármacos. Por ejemplo, se ha informado de que el uso coincidente de MP y el gangliósido GM1 en un modelo preclínico SCI resultaron en una atenuación de la eficacia neuroprotectora de MP y un aumento de la mortalidad post-SCI. 102 Por lo tanto, la decisión fue tomada en el diseño de los ensayos de fase III GM1 no iniciar la dosificación GM1 hasta después de la finalización de la II NASCIS protocolo de dosificación MP 24 h.

FUTURO neuroprotector farmacológico ENFOQUES

A pesar de las dificultades farmacológicas y reguladoras de la construcción de estrategias neuroprotectoras adicionales en la parte superior de altas dosis de MP, los estudios preclínicos han proporcionado varios mecanismos neuroprotectores de destino de segunda generación lógicos para la exploración farmacológica en modelos SCI. De hecho, los agentes farmacológicos prototipo que se dirigen a estos mecanismos han sido identificados y probados en modelos de lesión del SNC, mostrando promesa para el tratamiento de SCI. La siguiente discusión se revisa brevemente algunos de los principales enfoques neuroprotectores en el horizonte.

antioxidantes estrategias novedosas que podrían sustituir a MP de alta dosis

Las estrategias anti-inflamatorias

Papel de la calpaína en SCI aguda y potencial eficacia neuroprotectora de inhibidores de calpaína

hormonas y análogos de TRH liberadora de tirotrofina

Papel de la apoptosis en las estrategias terapéuticas agudas SCI y anti-apoptóticos

La cascada de la apoptosis de la caspasa-3

señales extracelulares de la apoptosis en SCI

Hasta la fecha, es evidente que una clara comprensión de los acontecimientos extracelulares que conducen a la transducción de una señal apoptótica en SCI es deficiente. Esta es un área importante de la investigación, debido a la inhibición de las señales extracelulares con la mayor anticipación posible, debería limitar la apoptosis después de SCI en un grado mayor que la orientación de la vía (s) intracelular. Un número de estudios han implicado a varias moléculas candidatas potenciales como las señales de apoptosis extracelulares en SCI, incluyendo citoquinas pro-inflamatorias, ciertos factores de crecimiento, ligando Fas, y el glutamato, para nombrar unos pocos. Además, hay pruebas de que ROS, tales como radical peroxinitrito y superóxido, que se producen en la médula espinal lesionada, también puede conducir a apoptosis. Lo que está claro a partir de esta lista limitada es que, aunque la caspasa-3 se pueden considerar como el punto final común en la cascada bioquímica de apoptosis, hay una serie de señales extracelulares que podrían contribuir a la transducción de la señal apoptótica. Por lo tanto, será importante determinar la contribución de cada uno de estos diferentes eventos extracelulares a la pérdida de las células apoptóticas en general que se produce en SCI.

Como se describió anteriormente, varios estudios han demostrado que la médula espinal contiene la maquinaria molecular necesaria para la activación y la ejecución de la vía apoptótica caspasa-3. Sin embargo, el papel de la apoptosis en SCI no está clara y esto se basa, en parte, de la falta de estrategias de tratamiento eficaces que bloquean o inhiben la cascada de la apoptosis de la caspasa-3. Más importante aún, identificar qué etapa (s) para apuntar en la cascada bioquímica puede ser uno de los problemas más críticos que afectan a los esfuerzos de investigación traslacional. estrategias existentes se basan principalmente en el uso de inhibidores de caspasa competitivas que contienen secuencias de aminoácidos tri- y tetrapéptidos que son sustratos de ciertas caspasas preferido. Mientras que estos inhibidores se han modificado para aumentar la permeabilidad celular y reducir la inactivación, la evidencia de su eficacia se ha limitado principalmente a in vitro estudios. Sólo unos pocos estudios informan de la utilización efectiva de estos compuestos en modelos de lesión del SNC, 140. 143. 144. 148. 149, aunque un estudio ha reportado ninguna evidencia de apoyo de la actividad de caspasa redujo cuando un inhibidor de caspasas de acción amplio se entrega a los heridos médula espinal. 168 La relativa escasez de resultados positivos en vivo puede estar relacionado con las propiedades bioquímicas de estos inhibidores. Por ejemplo, la entrega de niveles suficientes de los inhibidores a las células de interés a través de una ventana de tiempo amplio y a zonas distantes al sitio de la lesión puede ser muy limitada. Además, la vida media de estos compuestos basados ​​en péptidos, tales como el inhibidor z-DEVD-fmk de la caspasa-3, puede reducir su concentración eficaz. Mientras que la vida media de tales inhibidores no se ha examinado a fondo en SCI, la presencia de numerosas proteasas liberadas en la médula espinal lesionada ciertamente podría limitar la concentración del péptido intacto que en última instancia atraviesa la membrana celular. Dadas estas advertencias, las estrategias alternativas dirigidas a diferentes etapas de la cascada apoptótica intracelular, y la caspasa-3 en particular, deben tenerse en cuenta.

Las intervenciones terapéuticas: la entrega de los genes anti-apoptóticos a la lesionada SNC

Hemos sido capaces de descubrir, en un período relativamente corto de tiempo, una serie de principios básicos sobre la muerte celular por apoptosis asociada con LME traumática. El rápido inicio de la activación de caspasa-3 en algunos modelos de lesión indica que hay un tiempo de ventana terapéutica relativamente estrecha para la aplicación de tratamientos dirigidos activación de la caspasa-3. Sin embargo, la apoptosis no persistir durante algún tiempo después de la SCI, y las estrategias dirigidas a la activación de caspasa-3 y la actividad enzimática puede resultar beneficiosa en la reducción de la escisión de los sustratos que intervienen en la generación del fenotipo apoptótico.

La apoptosis y SCI: conclusiones

RESUMEN

Referencias

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Se proporcionan artículos de NeuroRx aquí por cortesía de A.m. Soc. Experimental NeuroTherapeutics

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