La biopsia linfoma

La biopsia linfoma

Naturaleza403. 503-511 (3 de febrero de 2000) | doi: 10.1038 / 35000501; Recibido el 11 de noviembre de 1999; Aceptado el 10 de de enero de el año 2000

Ash Alizadeh A. 1. 2. Michael B. Eisen 2. 3. 4. 5. R. Eric Davis Chi Ma 5. Izidore S. Lossos 6. Andreas Rosenwald 5. Jennifer C. Boldrick 1. Hajeer Sabet 5. Truc Tran 5. Xin Yu 5. John Powell I. 7. Yang Liming 7. Gerald E. Martí 8. Troy Moore 9. James Hudson, Jr 9. Lisheng Lu 10. David B. Lewis 10. Robert Tibshirani 11. Gavin Sherlock 4. ala C. Chan 12. Timothy C. Greiner 12. Dennis D. Weisenburger 12. James O. Armitage 13. Roger Warnke 14. Ronald Levy 6. Wyndham Wilson 15. Michael R. Grever 16. John C. Byrd 17. David Botstein 4. Patrick O. Brown 1. 18 & Louis M. Staudt 5

  1. Departamentos de Bioquímica,
  2. Genética,
  3. Patología,
  4. Medicina,
  5. Pediatría y
  6. Investigación en salud & Política y Estadística, y
  7. Howard Hughes Medical Institute, Escuela de Medicina de Stanford, California 94305, EE.UU. Universidad de Stanford
  8. Metabolismo, División de Ciencias Clínicas, Instituto Nacional del Cáncer, de los Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, Maryland 20892, EE.UU.
  9. Bioinformática y la Sección de Análisis Molecular, CBEL, CIT, NIH, Bethesda, Maryland 20892, EE.UU.
  10. CBER, FDA, Bethesda, Maryland 20892, EE.UU.
  11. Investigación de la Genética, Huntsville. Alabama 35801, EE.UU.
  12. Departamentos de Patología y Microbiología, y
  13. Medicina Interna, Universidad de Nebraska Medical Center, Omaha, Nebraska 68198, EE.UU.
  14. Medicina, División de Ciencias Clínicas, Instituto Nacional del Cáncer, de los Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, Maryland 20892, EE.UU.
  15. Johns Hopkins Oncology Center, Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, Maryland 21287, EE.UU.
  16. Centro Médico Walter Reed del Ejército. Washington, DC 20307, ​​EE.UU.
  17. Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo
  18. Dirección actual: División de Ciencias de la Vida, Lawrence Berkeley National Labs Orlando y el Departamento de Biología Molecular y Celular, Universidad de California, Berkeley. California 94720, EE.UU..

Correspondencia a: Louis M. Staudt 5 La correspondencia y las solicitudes de materiales deberán dirigirse a L.M.S. (E-mail: lstaudt@box-l.nih.gov) o apartado de correos (E-mail: pbrown@cmgm.stanford.edu).

Abstracto

Diffuse gran linfoma de células B (DLBCL), el subtipo más común de linfoma no de Hodgkin, es clínicamente heterogéneos: 40% de los pacientes responden bien a la terapia actual y han prolongado la supervivencia, mientras que el resto sucumben a la enfermedad. Hemos propuesto que esta variabilidad en la historia natural refleja la heterogeneidad molecular no reconocida en los tumores. El uso de microarrays de ADN, hemos llevado a cabo una caracterización sistemática de la expresión génica en células B malignas. Aquí nos muestran que hay diversidad en la expresión génica entre los tumores de pacientes con DLBCL, al parecer, lo que refleja la variación en la tasa de proliferación tumoral, respuesta del huésped y el estado de diferenciación del tumor. Se identificaron dos formas distintas molecularmente de DLBCL que tenían los patrones de expresión de genes indicativos de las diferentes etapas de la diferenciación de células B. Un tipo expresado genes característicos de los centros germinales (células B ‘B del centro germinal-como DLBCL’); el segundo tipo de genes expresados ​​normalmente inducidos durante in vitro la activación de las células B de sangre periférica ( “activado B-como DLBCL ‘). Los pacientes con centro germinal B-como DLBCL tenían una supervivencia global significativamente mejor que los que tienen activado B-como DLBCL. La clasificación molecular de los tumores sobre la base de la expresión génica puede pues identificar subtipos previamente no detectados y clínicamente significativos de cáncer.

El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) es una enfermedad en la que intenta definir subgrupos sobre la base de la morfología han fracasado en gran medida debido a las discrepancias que surgen de diagnóstico inter e intra-observador irreproducibilidad 5, 6. El linfoma difuso de células B grandes es una neoplasia agresiva de los linfocitos B maduros, con una incidencia anual de más de 25.000 casos, lo que representa aproximadamente el 40% de los casos de linfoma no Hodgkin. Los pacientes con DLBCL tienen cursos clínicos muy variables: aunque la mayoría de los pacientes responden inicialmente a la quimioterapia, menos de la mitad de los pacientes logran una remisión duradera 6, 7. A pesar de que una combinación de parámetros clínicos se utiliza actualmente para evaluar el perfil de riesgo de un paciente, estas variables pronósticas se considera que son sustitutos de la variación celular y molecular subyacente dentro DLBCL 8.

Un componente importante de la biología de una célula maligna es heredado de su progenitor no transformada celular. Cada una de las categorías reconocidas actualmente de enfermedad maligna de células B ha sido tentativamente remontado a una etapa particular de la diferenciación de células B, aunque el grado en que estas malignidades mantener las propiedades moleculares y fisiológicas de los subconjuntos de células B normales no está claro. Los genes de inmunoglobulinas reordenados en DLBCL y la mayoría de los linfomas no Hodgkin llevan mutaciones que son característicos de la hipermutación somática, un mecanismo de anticuerpos diversificación que normalmente se produce sólo dentro del centro germinal de los órganos linfoides secundarios 9. Esta evidencia sugiere que el DLBCL no nace del germinal Las células B de centro o de células B en una etapa posterior de la diferenciación.

Construcción de un microarray de ADN especializada

Los recientes avances técnicos y analíticos hacen práctico para cuantificar la expresión de miles de genes en paralelo utilizando microarrays de ADN complementario 10. Este modo de análisis se ha utilizado para observar la variación de la expresión génica en una variedad de tumores humanos 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17. para aplicar este método a las preguntas en la biología normal y maligna de linfocitos, hemos diseñado un microarray-la especializada ‘Lymphochip’-mediante la selección de genes que se expresan preferentemente en las células linfoides y genes con funciones conocidas o sospechadas en los procesos importantes en inmunología o cáncer 18.

Análisis de la expresión génica en tumores malignos linfoides

Se han utilizado estos microarrays para caracterizar los patrones de expresión de genes en los tres tumores malignos más frecuentes de adultos linfoides: DLBCL, FL y LLC (Fig. 1). Para proporcionar un marco para la interpretación de la expresión génica en estas muestras de pacientes, también perfilado de la expresión génica en las subpoblaciones de linfocitos normales purificados bajo un rango de condiciones de activación, en el nodo de las amígdalas y de la linfa humano normal, y en una variedad de líneas celulares de linfoma y leucemia . sondas de ADNc marcadas fluorescentes, con el tinte Cy5, se prepararon a partir de cada muestra de ARN mensajero experimental. Una sonda de cDNA de referencia, marcado con el colorante Cy3, se preparó a partir de un conjunto de mRNAs aisladas de nueve líneas celulares de linfoma diferentes. Cada sonda de ADNc experimental marcado con Cy5 se combinó con la sonda de referencia marcado con Cy3 y la mezcla se hibridó con la micromatriz. La relación de fluorescencia se cuantificó para cada gen y refleja la abundancia relativa del gen en cada muestra de ARNm experimental en comparación con la piscina de ARNm de referencia. El uso de una sonda de referencia común nos permitió tratamos estas proporciones fluorescentes como mediciones del nivel de expresión relativa de cada gen en todas nuestras muestras experimentales.

Se representan los 1,8 millones de mediciones de la expresión génica de los análisis de microarrays 128 de 96 muestras de linfocitos normales y malignas. El dendrograma de la izquierda lista las muestras estudiadas y proporciona una medida de la relación de la expresión del gen en cada muestra. El dendrograma está codificado por colores de acuerdo a la categoría de muestra de ARNm estudiados (ver tecla superior derecha). Cada fila representa un clon de ADNc por separado en el microarray y cada columna una muestra de ARNm separado. Los resultados presentados representan la proporción de hibridación de sondas de ADNc fluorescentes preparados a partir de cada uno de las muestras de ARNm experimentales a una muestra de ARNm de referencia. Estas relaciones son una medida de la expresión génica relativa en cada muestra experimental y se representaron de acuerdo con la escala de color se muestra en la parte inferior. Como se ha indicado, la escala se extiende desde fluorescencia ratios de 0,25 a 4 (-2 a +2 en el logaritmo en base 2 unidades). El color gris indica los datos que faltan o excluidos. Ver información complementaria para los datos completos.

los patrones de expresión de genes y fenotipo tumoral

Una de las distinciones más claras entre los patrones de expresión génica de los tres tumores malignos de células B genes implicados en la expresión que varían con las tasas de proliferación celular. Ambos CLLs y FLs se agruparon junto a descansando muestras de células B, lo que refleja, en parte, el hecho de que ambos de estos tumores malignos son relativamente indolente, con muy bajas tasas de proliferación. En consecuencia, los genes que definen la firma de proliferación no fueron altamente expresado en estas malignidades (Fig. 2). Esta firma de la expresión génica incluye genes diversa del ciclo celular de control, genes de punto de control del ciclo celular, la síntesis de ADN y los genes de replicación y el gen de Ki67, comúnmente utilizado para medir el “índice de proliferación ‘de una biopsia de tumor, como se señaló anteriormente 15. En general , los DLBCLs más que proliferan rápidamente tenían una mayor expresión de los genes en la firma de proliferación. Sin embargo, marcadas diferencias en la expresión de estos genes fueron evidentes entre las muestras individuales DLBCL, correspondiente a la variabilidad en el índice de proliferación que se ha observado previamente en DLBCL 21.

Los datos son los mismos que en la Fig. 1. La mayoría de los genes sin designaciones de la derecha son los nuevos genes de función desconocida derivada de diversas bibliotecas de ADNc linfoides.

La observación de que FLs muestran un patrón de hipermutación somática en curso de genes de inmunoglobulina ha llevado a la sugerencia de que el evento de transformación que lleva a FL se produce mientras que la célula B se encuentra en el centro germinal microambiente 23. El patrón de expresión génica de células de centro germinal B se reprodujo prácticamente sin cambios en FL, apoyando la opinión de que este linfoma surge de esta etapa de la diferenciación de células B (Fig. 2).

El descubrimiento de subtipos DLBCL

subgrupos DLBCL y la diferenciación de células B

Los datos en el panel de la izquierda se han tomado de la figura. 3c. El panel derecho representa los datos de expresión de genes de las siguientes muestras de células B normales: (1) células totales CD19 + B de sangre; (2) CD27 Naive – células B de sangre; (3) células CD27 + de memoria B de sangre; (4) las células CD19 + de sangre de cordón B; (5) Las células B de sangre; anti-IgM 6 h; (6) células B de sangre; anti-IgM + IL-4 6 h; (7) Las células B de sangre; anti-IgM + CD40 ligando 6 h; (8) las células B de sangre; ligando anti-IgM + CD40 + 6 h IL-4; (9) las células B de sangre; anti-IgM 24 h; (10) las células B de sangre; anti-IgM + IL-4 24 h; (11) las células B de sangre; anti-IgM + CD40 ligando 24 h; (12) las células B de sangre; ligando CD40 + IgM anti-+ 24 h de IL-4; (13) las células B de sangre; IgM anti-ligando CD40 + (baja concentración) 48 h; (14) las células B de sangre; IgM anti-ligando CD40 + (alta concentración) 48 h; (15) amígdalas germinales células B del centro; (16) de amígdalas centroblastos centro germinal. Ver información complementaria para los datos completos.

Por el contrario, la mayoría de los genes que activan definido como B-DLBCL no se expresaron en las células normales centro germinal B (Fig. 4). En lugar de ello, muchos de estos genes, pero no todos, fueron inducidos durante in vitro activación de las células B de sangre periférica. El curso temporal de la expresión de estos genes durante la activación de células B variada, con algunos genes inducidos después de 6 h de activación y otros sólo expresado después de 48 h de activación. Por lo tanto, la expresión de genes de la firma DLBCLs B-como activados es una reminiscencia de, pero no idéntica a, la firma de las células B de sangre periférica activados. En particular, dos líneas celulares DLBCL, OCI OCI Ly3 y Ly10, fueron algunos de los DLBCLs B-como activados. De hecho, una o ambas de estas dos líneas celulares expresaron prácticamente todos los genes que definían la B-como DLBCL firma activado. Esta observación sugiere que las vías de transducción de señales que están involucradas de manera inducible durante la activación de células B periféricas y la mitogénesis son constitutivamente activa en DLBCLs B-como activados.

El programa de la expresión de genes que distingue GC DLBCLs B-como incluye muchos marcadores conocidos de la diferenciación de centro germinal (por ejemplo, los genes que codifican las proteínas de la superficie celular CD10 y CD38 (ref. 24), el factor nuclear A-myb (ref. 25 ) y la proteína de reparación del ADN 8-oxoguanina ADN glicosilasa (OGG1) 26) y una serie de nuevos genes. Un gen particularmente notable en el DLBCL firma GC-B como es BCL-6, una bien establecida marcador de centro germinal que también es el gen más frecuentemente trasladadas en DLBCL 22. Aunque BCL-6 expresión de la proteína se detecta invariablemente en DLBCL, sus niveles variar y no están correlacionados con la presencia de Bcl-6 translocaciones 27, están disponibles los datos citogenéticos de 28. 16 de los casos de DLBCL estudiaron aquí y no apoyan una relación entre los niveles elevados de BCL-6 ARNm en GC-B como DLBCL y BCL-6 translocaciones (datos no mostrados). Por lo tanto, la mayor expresión de BCL-6 ARNm en DLBCLs GC B-como es el más probablemente relacionada con su derivación de centro germinal células B (Fig. 4).

El DLBCL firma activado B-al igual que también incluye un gen que se transloca en las neoplasias linfoides, IRF4 (MUM1 / LSIRF). IRF4 se fusiona con el locus de inmunoglobulina, en algunos casos de mieloma múltiple y puede funcionar como un oncogén in vitro 34. IRF4 se induce transitoriamente durante la activación de linfocitos normales 35 (Fig. 4) y es crítica para la proliferación de los linfocitos B en respuesta a las señales del receptor de antígeno de 36. Por lo tanto, la expresión constitutiva de IRF4 en DLBCLs B-como activado puede contribuir a la proliferación descontrolada de las células malignas en estos tumores.

DLBCL expresión génica subgrupos definen las categorías de pronóstico

un. gráfico de Kaplan-Meier de la supervivencia global de los pacientes con DLBCL agrupados sobre la base de perfiles de expresión génica. segundo. gráfico de Kaplan-Meier de la supervivencia global de los pacientes con DLBCL agrupados de acuerdo con el Índice Pronóstico Internacional (IPI). pacientes de riesgo clínico bajo (puntuación IPI 0-2) y pacientes de riesgo clínico alto (puntuación IPI 3-5) se representan por separado. do. gráfico de Kaplan-Meier de la supervivencia global de los pacientes con DLBCL bajo riesgo clínico (IPI puntuación 0-2) agrupados en función de sus perfiles de expresión génica.

conclusiones

métodos

Las muestras de ARN mensajero

procedimientos de microarrays

Todos los análisis cDNA microarray se realizaron con poli- (A) + mRNA (Fast Track, Invitrogen). En cada experimento, sondas de ADNc fluorescentes se preparan a partir de una muestra experimental mRNA (Cy5-etiquetados) y una muestra de ARNm de control (Cy3-etiquetados) aislado de un grupo de nueve líneas celulares de linfoma (Raji, Jurkat, L428, OCI-LY3, OCI -Ly8, OCI-Ly1, SUDHL5, SUDHL6 y WSU1). El uso de una sonda de ADNc control común permite la expresión relativa de cada gen a ser comparado en todas las muestras 18.

Análisis de los datos

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Expresiones de gratitud

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