JCI – remodelación de ECM en hipertensiva …

JCI - remodelación de ECM en hipertensiva ...

1 Instituto de Investigación Cardiovascular y el Departamento de Medicina de la Universidad de Rochester, Rochester, Nueva York, EE.UU.. 2 INSERM U689, París, Francia.

Dirección para la correspondencia: C Bradford Berk, Instituto de Investigación Cardiovascular, Box 679, 601 Elmwood Ave. Universidad de Rochester, Rochester, Nueva York 14642, EE.UU.. Teléfono: (585) 273-1946; Fax: (585) 273-1497; E-mail: bradford_berk@urmc.rochester.edu.

1 Instituto de Investigación Cardiovascular y el Departamento de Medicina de la Universidad de Rochester, Rochester, Nueva York, EE.UU.. 2 INSERM U689, París, Francia.

Dirección para la correspondencia: C Bradford Berk, Instituto de Investigación Cardiovascular, Box 679, 601 Elmwood Ave. Universidad de Rochester, Rochester, Nueva York 14642, EE.UU.. Teléfono: (585) 273-1946; Fax: (585) 273-1497; E-mail: bradford_berk@urmc.rochester.edu.

1 Instituto de Investigación Cardiovascular y el Departamento de Medicina de la Universidad de Rochester, Rochester, Nueva York, EE.UU.. 2 INSERM U689, París, Francia.

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Representación esquemática de los cambios en las cámaras cardíacas de un individuo con HHD en comparación con miocardiopatía idiopática o isquémica. La principal diferencia entre la CH y los otros dos principales causas de la insuficiencia cardiaca (cardiopatía isquémica asociada con infarto de miocardio previo [s] y la miocardiopatía dilatada idiopática) es la naturaleza de la remodelación geométrica de la cámara del VI. Los pacientes con HHD por lo general se presentan con HVI, pero con una cámara de tamaño normal LV y función sistólica conservada. Por el contrario, los pacientes con insuficiencia cardíaca secundaria a isquemia o miocardiopatía idiopática suele tener una cámara del VI ampliada, dilatada y con mayor frecuencia también tienen un crecimiento del VD.

la degradación de ECM en la CH. Durante las fases iniciales de HHD descrito anteriormente, el proceso predominante se incrementa la síntesis de proteínas de cardiomiocitos y ECM. Se sabe mucho menos acerca de las fases posteriores de la CH, especialmente la transición desde el estado compensado con la insuficiencia cardíaca clínicamente aparente. La respuesta natural del cuerpo a aumento de la síntesis de componentes de ECM es aumentar los niveles y la actividad de las enzimas que degradan el ECM. Sin embargo, la degradación de ECM en un corazón que ha pasado por la hipertrofia podría no ser benigno. Recientemente, Diez y colegas proporcionan información con respecto a la degradación del colágeno en pacientes con HHD durante el proceso de deterioro de la función sistólica (28). Ellos mostraron que el aumento de la degradación del colágeno mediada por MMP contribuyó a la dilatación del VI y disminución de la fracción de eyección visto con insuficiencia cardiaca sistólica en la CH. Específicamente, encontraron en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica que la fibrosis perivascular y cicatrización ocuparon una mayor porción del miocardio, mientras que se redujo el número de fibras de colágeno intersticial. Basándose en estos hallazgos propusieron que un desequilibrio en la relación de las MMPs a sus inhibidores, la TIMPs, podría ser la base de LV dilatación y la fracción de eyección reducida en la insuficiencia cardíaca sistólica. Estos datos subrayan la importancia del estudio de los mecanismos responsables de la degradación de ECM, así como los responsables de la síntesis de ECM.

En pacientes hipertensos con HVI, hay un aumento de los niveles circulantes de TIMP1 pero los niveles circulantes de MMP1 y colágeno tipo I telopéptido (CITP, un producto de degradación del colágeno) (45) disminuida, en comparación con los pacientes hipertensos sin HVI. Más recientemente, Ahmed et al. mostraron que los pacientes con hipertensión pero normal de la estructura y función LV tenían MMP normal de plasma y los niveles de TIMP (29). Por el contrario, los pacientes con hipertensión y HVI habían disminuido los niveles de MMP-2 y MMP13 y aumento de los niveles de MMP9. Sólo los pacientes con HVI y la insuficiencia cardiaca ha aumentado los niveles de TIMP1. Basándose en estos datos, concluyeron que la disminución de la degradación de ECM se asoció con HVI y disfunción diastólica. Estos estudios ponen de relieve un posible efecto beneficioso de los inhibidores específicos MMP9 en la CH y elevan el concepto general de que la alteración del equilibrio de la degradación y la síntesis de ECM podría tener utilidad clínica.

Para dar un ejemplo de cómo las alteraciones en las proteínas ECM pueden influir en la función de los cardiomiocitos, se discute la naturaleza de la señalización de la laminina a distroglucano-distrofina (Figura 4). Aunque la vía distroglicano-distrofina ha sido ampliamente estudiado en las distrofias musculares, su papel en HHD se ha estudiado poco (56. 57). Dystroglycan es mejor conocido por su interacción con la distrofina en el músculo estriado y es un componente clave del complejo de glicoproteína asociado a la distrofina que proporciona soporte mecánico para el sarcolema. ß-dystroglycan es la subunidad transmembrana, y su dominio extracelular de forma no covalente se une α-dystroglycan, una proteína fuertemente glicosilada extracelular periférica de membrana (58). La laminina es un componente principal de las láminas basales a través del cuerpo y una proteína prominente en la endomisio (59). En el corazón, la señalización de la distrofina parece ser importante para la respuesta a la presión, ya que la sobrecarga de presión aumenta la expresión de distrofina y desde deficiencia de distrofina exposición ratones aumento de la apoptosis miocárdica y fibrosis en respuesta a la sobrecarga de presión aguda (56. 57). Desde la unión a distroglicano laminina activa una quinasa vía del factor de crecimiento unido al receptor proteína p21 activada por 2-RAC1 1-JNK (GRB2-RAC1-PAK1-JNK) que promueve la hipertrofia, es probable que se requiere esta vía para la respuesta a aumento de la presión (60). Esto ejemplifica la importancia de la señalización de la ECM para cardiomiocitos de compensación fisiológica en respuesta al estrés como la hipertensión.

A laminina-dystroglycan-distrofina cascada de señalización. Dystroglycan (DG) es un componente clave del complejo de glicoproteína asociado a la distrofina que proporciona soporte mecánico para el sarcolema. ß-dystroglycan es la subunidad transmembrana, y su dominio extracelular de forma no covalente se une α-dystroglycan. La laminina es un componente principal de las láminas basales y una proteína prominente en la endomisio. La unión de la laminina para distroglicano activa una vía del factor de crecimiento de proteína unida al receptor 2-RAC1-PAK1-JNK (GRB2-RAC1-PAK1-JNK) que promueve la hipertrofia, una respuesta adaptativa inicial a una mayor presión. Disminución de la expresión de laminina, como podría ocurrir durante la transición a la insuficiencia cardiaca, podría poner en peligro la supervivencia de señalización para los cardiomiocitos y predisponer a la apoptosis, similar a la patología en las distrofias músculo esquelético. asociación directa entre distroglicano y MEK y ERK entre distroglicano y se demostró recientemente (82). asociación MEK-dystroglycan fue localizado en la membrana volantes, mientras que la asociación de ERK-dystroglycan se encontró en las adhesiones focales. No se sabe cómo se regulan estas interacciones.

abreviaturas no utilizados: ADAM, una desintegrina y metaloproteinasa; PNM1, proteína morfogenética ósea 1; ET-1, endotelina 1; HB-EGF, EGF de unión a heparina; HHD, cardiopatía hipertensiva; HVI, hipertrofia del ventrículo izquierdo; PAK1, quinasa p21 activada por 1; RAAS, sistema renina-angiotensina-; SHR, ratas espontáneamente hipertensas; TIMP, inhibidor tisular de las metaloproteinasas.

Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no existe ningún conflicto de intereses.

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